El debate espinoso sobre la terapia génica de la línea germinal y su avance.

En 2016, un bebé sano vino gritando al mundo en una clínica mexicana. Albergando el ADN de tres padres, al bebé le habían modificado genéticamente sus genes cuando aún era un embrión.  Sin el tratamiento, un trastorno neurológico hereditario lo habría matado antes de los tres años.

Dos años más tarde, en China, dos niñas, también como embriones, les hicieron editar sus genes utilizando CRISPR para hacerlas (teóricamente) resistentes a la infección por VIH.  Las ediciones no alcanzaron su objetivo previsto; en cambio, las niñas pueden ser más propensas a las infecciones, tener funciones cerebrales alteradas e incluso experimentar muertes más tempranas.

Aunque son drásticamente diferentes en la superficie, estos dos casos ilustran el yin y el yang de la terapia génica de la línea germinal humana.  En lugar de cambiar los genes en un adulto, la terapia génica de la línea germinal espera eliminar las enfermedades hereditarias en las primeras etapas de la concepción.  Al editar la composición genética del óvulo, el esperma o el embrión fertilizado, la terapia puede dirigirse a más de 10.000 enfermedades humanas hereditarias causadas por errores en un solo gen.  Estas “soluciones” se transmiten a las generaciones futuras, reparando permanentemente, o alterando de manera irrevocable, el acervo genético humano.

Suena aterrador?  Muchos piensan que sí.  El escándalo de bebés de CRISPR provocó una moratoria global en cualquier aplicación clínica que involucre la edición de la línea germinal humana debido a cuestiones de seguridad y éticas.

No tan rápido, argumentó el Dr. Shokhrat Mitalipov en un nuevo comentario en Nature Medicine.

Como padrino de la edición de la línea germinal humana, Mitalipov está íntimamente al tanto de la naturaleza incendiaria de su trabajo.  Su laboratorio fue pionero en la tecnología de los “tres padres” y fue uno de los primeros en editar genes patológicos en embriones humanos.  En lugar de prohibir la edición de la línea germinal o la retención de fondos del gobierno, dijo, el enfoque debe estar en reforzar las regulaciones existentes y perfeccionar varias tecnologías de edición subyacentes a la terapia.

El hecho es que la edición de la línea germinal humana está aquí para quedarse.  Las leyes y la ética no impedirán que las familias que sufren enfermedades hereditarias devastadoras o infertilidad busquen soluciones.

Como Neena Nizar, una paciente con una enfermedad ósea hereditaria insoportable que le transmitió a su hijo, le dijo a STAT: “Es fácil subirse a su caballo alto cuando no está en nuestra posición”. Mitalipov quiere que los tratamientos sean más seguros y más a disposición de estas familias, en clínicas reguladas y sin estigma.

Terapia génica de la línea germinal humana

La “terapia génica” a menudo evoca imágenes de cortar y pegar genes sanos en lugar de patológicos.  Pero el campo abarca muchas terapias y herramientas diferentes.

La primera terapia génica de línea germinal usada clínicamente no es CRISPR.  Más bien, es una tecnología llamada terapia de reemplazo mitocondrial (MRT, por sus siglas en inglés), o más comúnmente conocida como FIV de “tres padres”.  Los humanos en realidad tienen dos conjuntos de ADN físicamente separados: uno está empaquetado en una pequeña estructura en forma de nuez en la célula llamada núcleo, a la que generalmente nos referimos cuando hablamos de material genético.  Sin embargo, también tenemos ADN en nuestra mitocondria (ADNmt), las estructuras similares a las bacterias que producen energía dentro de las células.

Los errores de ADNmt son hereditarios y, a menudo, mortales.  Pero a diferencia del ADN nuclear, el ADNmt se transmite únicamente de madre a hijo.  Debido a que no todo el ADNmt de la madre conlleva una cierta mutación, es difícil predecir la salud de un óvulo dado.

Desafortunadamente, mtDNA es resistente a CRISPR y otras herramientas de edición de genes, pero el equipo de Mitalipov encontró una solución alternativa.  En 2009, demostraron que es posible extraer el ADN nuclear sano de un óvulo y trasplantarlo a una célula de óvulo donante con su propio núcleo extraído.  El óvulo resultante tiene dos conjuntos de ADN saludable: el ADNmt del donante, la enfermedad mitocondrial que “borra” del niño y su progenie y el ADN nuclear de la madre, que guía la mayor parte de la herencia.

Cuando se fertiliza con el espermatozoide del papá en un tubo de ensayo, el embrión reconstruido se puede volver a colocar en la madre para que se desarrolle normalmente.  En general, el niño se parece físicamente a los padres pero tiene mitocondrias saludables.  Desde el nacimiento de los tres primeros padres, la tecnología también ha sido cooptada para ayudar a las madres infértiles y mayores a concebir.

En contraste con la manipulación del ADNmt, los bebés CRISPR se cortaron el ADN nuclear para desactivar un gen vinculado a la infección por VIH.  Este es, con mucho, un método de modificación de genes más prominente, porque la mayoría de las enfermedades hereditarias se deben a mutaciones en el ADN nuclear.

El tiempo es correcto

La tecnología de tres padres, aunque joven, parece relativamente segura, dijo Mitalipov.  Los experimentos con primates no encontraron cambios en el crecimiento, desarrollo y reproducción de la descendencia, y aunque los EE. UU. prohíben la tecnología, los primeros ensayos con humanos aprobados por el gobierno están en marcha en el Reino Unido.

Sin embargo, al igual que en el primer bebé de probeta, aún no sabemos si los niños nacidos de esta manera tienen problemas de salud ocultos que surgirán más adelante en la vida, y es posible que las mutaciones vuelvan a aparecer si se amplifican a partir del ADNmt materno deshonesto que se marca durante la transferencia.

Más controvertidos son los métodos basados ​​en CRISPR.  El CRISPR clásico corta los genes dirigidos, y la célula se vuelve a unir al azar.  Este proceso a menudo introduce nuevas mutaciones o incluso grandes eliminaciones en el genoma con consecuencias desconocidas.

Sin embargo, argumenta Mitalipov, las herramientas CRISPR se han movido más allá de los simples recortes.  Los primeros experimentos en probetas muestran que es posible empujar una célula del óvulo para reparar cortes más predecibles utilizando una plantilla de genes de salud.  Aquí, los científicos inyectan la maquinaria CRISPR en los huevos junto con una hebra de ADN que codifica la variante saludable.  Esto permite que la célula reconstruya el sitio de corte en el gen sano.

Al menos, esa es la teoría.  Aunque Mitalipov ha demostrado (y, en última instancia, ha desacreditado a los detractores) que es posible usar medicamentos para empujar las células hacia la reparación del ADN con una plantilla, algunas partes de la comunidad científica siguen siendo escépticas.

Otro enfoque, llamado conversión génica, es aún más difícil de lograr: en lugar de introducir una plantilla genética artificial, es posible convencer a una célula para que reemplace una secuencia de ADN con otra dentro de la célula, de modo que las dos se vuelvan idénticas.  Este proceso ocurre naturalmente cuando nuestras células se dividen para formar células reproductivas, y el secuestro de la maquinaria podría reemplazar un gen enfermo por uno sano.

Luego están los relativamente nuevos editores de base CRISPR, que intercambian una letra genética con otra y generalmente son más específicos.  Combinados con otros métodos que aumentan la precisión CRISPR , es fácil imaginar terapias de futuro cercano con mayor seguridad y eficacia, escribieron los autores.

El camino hacia adelante

Mitalipov no está muy sorprendido cuando se trata del futuro de la edición de la línea germinal.  Cuando se supo la historia del bebé CRISPR, su comentario fue “Creo que eso es completamente loco“.

Pero aquí está la cuestión: China ya tenía regulaciones contra la edición de la línea germinal cuando el científico se volvió pícaro.  No se trata de agregar prohibiciones o moratorias, sino de hacer cumplir las regulaciones existentes, dijo Mitalipov.

Un camino principal hacia adelante es mejorar las herramientas para hacerlas más seguras.  Tal vez podríamos probar las herramientas en células aisladas de la matriz portadora de la mutación y examinar los embriones con cuidado.  Lo que es más importante, la tecnología solo debe centrarse en las enfermedades hereditarias sin otras alternativas, y los científicos tendrán que decidir durante cuánto tiempo controlar a los niños nacidos de esta manera, e incluso a sus hijos, antes de que la edición de la línea germinal se pueda adoptar regularmente como parte de la FIV.  La prohibición de la tecnología solo obligará a los padres desesperados a ir a países con reglas más relajadas, lo que podría poner en peligro a los pacientes y los niños, argumentaron los autores.

Luego está el gran problema: mejora.  Varios estudios recientes que encuestaron a más de 1,600 adultos muestran que más de la mitad están a favor del uso de la edición de genes para tratar enfermedades, pero solo un tercio lo aprueba para mejorar sus capacidades.  Los autores reconocen la discrepancia, pero no ofrecen más pautas.  Y no se equivoque: la línea entre el tratamiento y la mejora es extremadamente difusa: después de todo, las herramientas son intercambiables.

Para Mitalipov, en última instancia, se trata de empatía y compasión.  La terapia génica de la línea germinal tiene la capacidad de prevenir enfermedades crueles que se transmiten no solo a un niño, sino a todas las generaciones futuras.  Como cualquier otra herramienta poderosa, como la IA, por supuesto que puede ser peligrosa.  Pero es esa razón suficiente para negar el tratamiento a los padres desesperados?

Para Nizar, la madre con la enfermedad ósea hereditaria, la respuesta es un no absoluto.  “Si la edición de un embrión de FIV es la mejor opción para mitigar el dolor que un niño sufriría, entonces nos da la opción”, dijo.