La droga viva que mata el cáncer se hace más segura con un simple cambio.

Cuando se trata de combatir el cáncer, nuestra arma más poderosa es también la más peligrosa.
Usted ha oído hablar de CAR-T: la inmunoterapia celular extrae las células inmunitarias propias de un paciente, amplifica sus proezas de búsqueda de tumores mediante la terapia génica e infunde a los súper soldados de nuevo en el paciente para perseguir y destruir sus objetivos, literalmente. Desde finales de 2017, la FDA ha aprobado la terapia CAR-T para la leucemia y el linfoma, cánceres infantiles mortales generalmente imposibles de manejar con la quimioterapia clásica o la radiación. En el ámbito de los tratamientos revolucionarios, CAR-T encaja a la perfección.
Pero hay un problema grave.
A diferencia de los productos químicos tradicionales, las células CAR-T son drogas vivas que proliferan aún más dentro del cuerpo. Si bien es excelente para reponer a sus tropas que matan el cáncer, viene con la advertencia mortal de que las células pueden volverse completamente locas. Una vez desatado, hay pocas formas de controlar su actividad. En algunos casos, los buenos se vuelven monstruosos, liberando químicos en una cascada que impulsa al cuerpo a una sobrecarga inmune. Si no se controla, el resultado suele ser fatal.
Esta semana, una colaboración entre el Hospital Universitario en Würzburg, Alemania y el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering en Nueva York encontró una manera fácil y confiable de golpear el freno CAR-T. En lugar de actuar sobre las células CAR-T, el antídoto corta las acciones de las células en sentido descendente, dejándolas en un estado inactivo que puede ser reactivado.
La droga, llamada dasatinib, esencialmente pone a CAR-T en una correa, una lo suficientemente fuerte como para detener en su camino las reacciones inmunes mortales. Actualmente aprobado para algunos tipos de leucemia, el dasatinib es un medicamento de la vieja escuela con más de una década de historia y está muy familiarizado con el mundo de la oncología.
“La evaluación e implementación de dasatinib como un fármaco de control on / off en la inmunoterapia con células CAR-T debe ser factible y directa”, escribieron los autores. Los resultados se publicaron en Science Translational Medicine y coincidieron con conclusiones independientes de otro equipo.
Un dial para células asesinas
En lugar de centrarse en las propias células, el equipo observó lo que sucede después de que las células CAR-T se agarran a su objetivo.
Como células inmunitarias, los soldados CAR-T ya tienen “garras” de proteínas incrustadas en su superficie que reconocen todo tipo de invasores, como las bacterias. CAR-Ts, sin embargo, están más armados con garras de ingeniería genética que cazan más eficientemente un tipo particular de tumor.
Estas garras son armas de corto alcance. Las células deben interactuar físicamente con su objetivo al agarrar las proteínas que se encuentran en la superficie de la célula cancerosa con las garras. Este “apretón de manos” provoca una cascada de reacciones bioquímicas en el interior de las células CAR-T, lo que provoca que liberen una gran nube de sustancias químicas inmunes, llamadas citoquinas, tóxicas para el tumor. El resultado final es bastante espeluznante: el tumor se “derrite” y se rompe literalmente en pequeños bloques de bioconstrucción que el cuerpo absorbe o expulsa posteriormente.
De investigaciones anteriores, el equipo notó que el dasatinib calma una de las moléculas involucradas en la reacción en cadena de CAR-T después del apretón de manos. Por lo tanto, tiene sentido que el bloqueo del juego mortal del teléfono pueda detener las acciones de CAR-T.
Primero probaron su idea en células tumorales cultivadas en placas de Petri. Usando una receta popular de CAR-T, una con altas tasas de remisión completa en ensayos clínicos recientes, el equipo desafió a los tumores con sus asesinos diseñados, con o sin dasatinib. Sorprendentemente, el tratamiento con el medicamento detuvo por completo la capacidad de CAR-T para destrozar sus objetivos. Una dosis directa funcionó durante horas, y cuando se administraron dosis múltiples, el medicamento podría inhibir la actividad de las células durante al menos una semana.
Alentados, el equipo probó el medicamento en varias otras recetas CAR-T, las cuales provocan la misma reacción aguas abajo. El truco funcionó cada vez. Sugiere que cualquier célula CAR-T que use esta vía de “teléfono” puede controlarse usando dasatinib, concluyó el equipo.
La droga también es ajustable y reversible, dos rasgos extremadamente poderosos en la industria farmacéutica.
Ajustable significa que el efecto del fármaco depende de la dosis: como al girar un dial, el equipo puede predeciblemente controlar su acción inhibitoria por la cantidad que agrega. Y cuando CAR-T necesita volver a la fuerza total, todo lo que el equipo debe hacer es sentarse y esperar, literalmente, a que la célula metabolice el fármaco. Tan pronto como los niveles bajan, el CAR-T vuelve a la acción sin efectos secundarios.
Más relevante desde el punto de vista clínico, el medicamento no solo funcionaba en células aisladas. También funcionó en ratones con tumores. Con solo dos dosis, el equipo pudo mantener la terapia CAR-T bajo control. Una vez que detuvieron el tratamiento, las células CAR-T regresaron y el equipo detectó nuevamente sus ataques químicos contra los tumores. Debido a que las células CAR-T son caras de diseñar, es una gran ventaja. Significa que pueden permanecer dentro del cuerpo esperando órdenes, sin una retirada total de las tropas.
Un antídoto para la reacción exagerada inmune
Pregúntele a cualquier oncólogo, y la “tormenta de citoquinas” está primero en su lista para peligros de CAR-T. Debido a que estas células proliferan en el interior del cuerpo, en algunas condiciones, aún sin aclarar, pueden arrojar al agua una gran cantidad de moléculas inmunes tóxicas. Esta acción de purga hace que las células inmunitarias nativas respondan de la misma manera, liberando sus propias citoquinas.
“Es una respuesta desbocada”, dijo Travis Young, del Instituto de Investigación Biomédica de California. “No hay forma de controlar si ese paciente tendrá una expansión de 100, 1,000 o 10,000 veces más de sus células CAR-T”.
El resultado es una reacción inmune a escala de tornado que destruye indiscriminadamente, tumor o no. En algunos pacientes, es una sentencia de muerte. Debido a que las células CAR-T son la raíz del tornado inmunológico, el equipo probó en ratones si el dasatinib puede neutralizar el efecto secundario mortal. Aquí, utilizaron un modelo de ratón que se mostró anteriormente para inducir una tormenta de citoquinas extremas. Si bien todos los ratones cargados de tumores recibieron CAR-T, algunos también recibieron una inyección de dasatinib tres horas después.
Sin el antídoto, el 75 por ciento de los ratones infundidos con CAR-T murieron en dos días. Con la droga, la fatalidad se redujo a 30 por ciento. No es cero, pero sí significa que algunos pacientes pueden ser salvados.
Control es el rey
Debido a que el dasatinib ha existido por más de una década, hay mucha información sobre cómo los cuerpos humanos manejan la droga. El equipo cree que tomar una píldora cada seis horas, o incluso a intervalos más largos, debería permitir que haya suficiente medicamento dentro del cuerpo para controlar el CAR-T en los pacientes.
Este nivel de control hasta ahora ha estado fuera del alcance de los oncólogos, a pesar de las numerosas ideas anteriores. Uno de estos métodos sugeridos es construir un interruptor de apagado directamente en las celdas. Aunque es efectivo, una vez activado, también destruye cualquier habilidad para matar tumores. Para continuar el tratamiento, el paciente tendría que empezar desde cero.
“Como consecuencia, los médicos y los pacientes se han mostrado reacios a usar estos interruptores de seguridad, incluso cuando los efectos secundarios … fueron graves”, explicaron los autores.
Otro tratamiento común son los esteroides. Sin embargo, cuando se enfrentó directamente a dasatinib, el equipo descubrió que los esteroides responden lentamente y son menos efectivos para controlar la acción CAR-T. Los esteroides también aumentan el riesgo de infecciones, mientras que dasatinib en realidad puede funcionar junto con CAR-T para mejorar aún más la eficacia del tratamiento del cáncer.
Para Michael Gilman, CEO de Obsidian Therapeutics con sede en Massachusetts, el futuro de CAR-T es brillante, no solo para los cánceres de sangre sino también para los tumores sólidos, siempre que esté bajo control.
“Para que eso suceda, estas terapias deben ser controladas. Tienen que comportarse como productos farmacéuticos donde las dosis pueden ser controladas y manejadas con sensibilidad por los médicos de todos los días”, dijo Gilman.