Científicos descubren un gen para mantenerse delgado: protege contra la obesidad inducida por la dieta.

Por qué algunas personas comen todo lo que quieren y se mantienen delgadas mientras que otras no pueden?  En ratones, la supresión genética de ALK dio como resultado animales delgados con marcada resistencia a la obesidad inducida por la dieta, mientras que la ingesta de alimentos no cambió.  Los investigadores encontraron que ALK en el hipotálamo controla el gasto de energía a través del control simpático de la lipólisis del tejido adiposo. 

Un impacto notable en la cintura de muchas personas es un efecto secundario de la cuarentena debido al brote global de COVID-19.  La actividad reducida y la falta de deportes mientras se consume la misma, o incluso mayores cantidades de calorías, pueden causar rápidamente un aumento de peso sustancial.

Sorprendentemente, algunas personas pueden superar este período sin aumentar de peso.  Todos conocemos a estas personas que pueden comer lo que quieren pero no parecen aumentar de peso.

Un consorcio de investigadores internacionales que incluye científicos del IMBA, la Universidad de Columbia Británica, la Universidad Médica de Viena y el Biobanco de Estonia han adoptado un enfoque único: hasta ahora, la regulación del metabolismo de las grasas se ha centrado principalmente en encontrar genes relacionados con la obesidad.  El equipo, sin embargo, se embarcó en una búsqueda para descubrir genes relacionados con la delgadez o la resistencia al aumento de peso.

Con el fin de identificar genes candidatos para la delgadez, el equipo de investigación llevó a cabo estudios de asociación de todo el genoma en una cohorte de población de Estonia, con un perfil de más de 47.000 personas.  Compararon individuos delgados con individuos de control y, por lo tanto, pudieron identificar ALK, que codifica la quinasa del linfoma anaplásico, como un gen candidato para la delgadez.  La ALK se conocía principalmente por su participación en el cáncer, ya que con frecuencia muta en múltiples cánceres.  Sin embargo, su función fisiológica fue en gran medida esquiva.

Para probar la hipótesis de que ALK está involucrado en la delgadez, los investigadores inactivaron el gen ALK en ratones.  Sorprendentemente, a pesar de la ingesta normal de alimentos y la actividad, los ratones deficientes en ALK eran más delgados debido a una masa de grasa muy reducida y estaban sorprendentemente protegidos contra la obesidad inducida por la dieta en comparación con los controles de la camada.  Curiosamente, al derribar a los ortólogos ALK en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, también encontraron una acumulación de grasa de triglicéridos significativamente menor, incluso cuando las moscas fueron alimentadas con una dieta alta en sacarosa.

El primer autor Michael Orthofer del laboratorio de Penninger explica: “Mediante el uso de una técnica llamada calorimetría indirecta, pudimos demostrar que los ratones deficientes en ALK exhiben un mayor gasto energético.  Esto significa que queman más calorías que los ratones normales y explica por qué permanecen delgados incluso si comen la misma cantidad de comida.  Además de eso, estos animales también muestran una mejor tolerancia a la glucosa”.

La ALK se expresa más en una región cerebral muy específica llamada núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo.  Cuando los científicos agotaron el ALK en esta área del cerebro, se observó una reducción de peso corporal similar en comparación con los modelos de eliminación de ALK de cuerpo completo.  Se sabe que el PVN participa en la regulación de la homeostasis energética, tanto a través de las vías hormonales como del sistema nervioso simpático, que utiliza la norepinefrina como neurotransmisor.  De hecho, los niveles del neurotransmisor norepinefrina estaban elevados tanto en la grasa blanca como en la marrón de los ratones mutantes, lo que indica que la deficiencia de ALK aumenta el tono simpático de los tejidos adiposos.  En consecuencia, los ratones knock-out de ALK mostraron una mayor degradación de la grasa, lo que explica su baja adiposidad corporal y su resistencia al aumento de peso.

“Esto refuerza la noción de que ALK es de hecho parte de un circuito cerebral más grande involucrado en el gasto de energía.  Estamos muy entusiasmados con estos resultados sobre la genética de la delgadez y seguiremos investigando los mecanismos de cómo las neuronas que expresan ALK pueden controlar el peso.  Nuestros resultados también destacan el importante potencial terapéutico de la inhibición de ALK”, dice Josef Penninger, líder del grupo IMBA y director fundador, que ahora es director del Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad de Columbia Británica.