Ensambloides, mini cerebros humanos con músculos.

No es frecuente que una mancha temblorosa de tejido humano en 3D con forma de muñeco de nieve le haga el día a alguien.

Pero cuando el Dr. Sergiu Pasca de la Universidad de Stanford presenció el pequeño movimiento, supo que su laboratorio había logrado algo especial.  La mancha se desarrolló a partir de tres trozos de tejido humano cultivados en laboratorio: un mini-cerebro, una mini-médula espinal y un mini-músculo.  Cada componente individual, batido a la misteriosa perfección humanoide dentro de incubadoras burbujeantes, ya es un trabajo de genio científico.  Pero Pasca dio un paso más al marinar los tres componentes dentro de una sopa de nutrientes.

El resultado fue un tejido humano extraño, parecido a un Lego, que reproduce los circuitos básicos detrás de cómo decidimos movernos.  Sin indicaciones externas, cuando se mezclan como un helado, los tres ingredientes se vinculan físicamente en un circuito completamente funcional.  El mini-cerebro 3D, a través de la autopista de información formada por la médula espinal artificial, pudo hacer que el músculo desarrollado en el laboratorio se contrajera a demanda.

En otras palabras, si cree que los mini-cerebros aislados, conocidos formalmente como organoides cerebrales, flotando en un frasco es espeluznante, esto es una pesadilla.  La siguiente gran novedad en la exploración del cerebro son los ensambloides, circuitos cerebrales que flotan libremente, que ahora combinan tejido cerebral con una salida externa.

El objetivo final no es asustar a la gente.  Más bien, es recapitular nuestro sistema nervioso, de entrada a salida, dentro del ambiente controlado de una placa de Petri.  Una entidad autónoma, viva, cerebro-médula espinal-músculo es un modelo invaluable para descubrir cómo nuestro propio cerebro dirige los intrincados movimientos musculares que nos permiten mantenernos erguidos, caminar o escribir en un teclado.

Es el nexo hacia interfaces cerebro-máquina más diestras, y un modelo para comprender cuándo fallan las conexiones cerebro-músculo, como en condiciones devastadoras como la enfermedad de Lou Gehrig o el Parkinson, donde las personas pierden lentamente el control muscular debido a la muerte gradual de las neuronas que controlan la función de los músculos.  Los ensambloides son una especie de “mini-yo”, una solución para probar tratamientos potenciales en una simple “réplica” de una persona en lugar de directamente en un ser humano.

De organoides a ensambloides

El fragmento en miniatura del sistema nervioso humano se ha estado elaborando durante mucho tiempo.

Todo comenzó en 2014, cuando la Dra. Madeleine Lancaster, entonces postdoctora en Stanford, desarrolló una réplica en 3D sorprendentemente intrincada del tejido cerebral humano dentro de una incubadora giratoria.  Revolucionariamente diferente a los cultivos de células estándar, que trituran tejido cerebral para reconstruirlo como una red plana de células, los organoides cerebrales 3D de Lancaster fueron increíblemente sofisticados en su recapitulación del cerebro humano durante el desarrollo.  Estudios posteriores solidificaron aún más su similitud con el cerebro en desarrollo de un feto, no solo en términos de tipos de neuronas, sino también en sus conexiones y estructura.

Con el hallazgo de que estos mini-cerebros se activaban con actividad eléctrica, los bioeticistas levantaron cada vez más señales de alerta de que las manchas de tejido cerebral humano, no más grandes que el tamaño de un guisante como mucho, podrían albergar el potencial de desarrollar un sentido de conciencia si maduraran más y con entrada y salida externas.

A pesar de estas preocupaciones, los organoides cerebrales se convirtieron en un éxito instantáneo.  Debido a que están hechos de tejido humano, a menudo extraídos de pacientes humanos reales y convertidos en estados similares a células madre, los organoides albergan la misma estructura genética que sus donantes.  Esto hace posible estudiar condiciones desconcertantes como autismo, esquizofrenia u otros trastornos cerebrales en un plato Petri.  Además, debido a que se cultivan en el laboratorio, es posible editar genéticamente los mini-cerebros para probar los posibles culpables genéticos en la búsqueda de una cura.

Sin embargo, los mini-cerebros tenían un talón de Aquiles: no todos eran iguales.  Más bien, dependiendo de la región del cerebro que se sometió a ingeniería inversa, las células tuvieron que ser persuadidas por diferentes cócteles de sopas químicas y mantenidas en aislamiento.  Fue un marcado contraste con nuestro propio cerebro en desarrollo, donde las regiones están conectadas a través de carreteras de redes neuronales y funcionan en conjunto.

Pasca enfrentó el problema de frente.  Apostando por la capacidad de autoensamblaje del cerebro, su equipo planteó la hipótesis de que podría ser posible hacer crecer diferentes mini-cerebros, cada uno reflejando una región cerebral diferente, y hacer que se fusionen en una banda sincronizada de circuitos neuronales para procesar información.  El año pasado, su idea dio sus frutos.

En un estudio alucinante, su equipo convirtió dos porciones separadas del cerebro en manchas, una que representa la corteza y la otra una parte más profunda del cerebro conocida por controlar la recompensa y el movimiento, llamada estriado.  Sorprendentemente, cuando se juntaron, las dos manchas de tejido cerebral humano se fusionaron en una pareja funcional, estableciendo automáticamente carreteras neuronales que dieron como resultado una de las recapitulaciones más sofisticadas de un cerebro humano.  Pasca coronó esta crème-de-la-crème de ingeniería de tejidos como “ensambloides” (assembloids), un acrónimo entre “ensamblar” y “organoides”.

“Hemos demostrado que los esferoides cerebrales regionalizados se pueden juntar para formar estructuras fusionadas llamadas ensambloides cerebrales”, dijo Pasca en ese momento”. [Ellos] luego se pueden usar para investigar procesos de desarrollo que antes eran inaccesibles “.

Y si eso es posible para conectar un cerebro desarrollado en laboratorio, ¿por qué no funcionaría para circuitos neuronales más grandes?

Ensambloides, Ensamblen

El nuevo estudio es fruto de esa idea.

El equipo comenzó con células de piel humana, extrajo de ocho personas sanas y las transformó en un estado similar a una célula madre, llamado iPSC.  Estas células se han promocionado durante mucho tiempo como el gran avance para el tratamiento médico personalizado, antes de que cada una refleje la composición genética de su huésped original.

Usando dos cócteles separados, el equipo luego generó mini-cerebros y mini-médulas espinales usando estas iPSC.  Los dos componentes se colocaron juntos “muy cerca” durante tres días dentro de una incubadora de laboratorio, flotando suavemente uno alrededor del otro en una intrincada danza.  Para sorpresa del equipo, bajo el microscopio usando trazadores que brillan en la oscuridad, vieron carreteras de ramas que se extendían de un organoide a otro como brazos en un fuerte abrazo.  Cuando se estimulan con electricidad, los enlaces se activan, lo que sugiere que las conexiones no eran solo para mostrar, son capaces de transmitir información.

“Hicimos las piezas”, dijo Pasca, “pero ellos sabían cómo armarse”.

Luego vino el ménage à trois.  Una vez que el mini-cerebro y la médula espinal formaron su bola de helado de dos pisos, el equipo los superpuso sobre una capa de células musculares, cultivadas por separado en una estructura muscular similar a la humana.  El resultado final fue un muñeco de nieve algo extraño y de aspecto tonto, hecho de tres bolas esféricas de formas extrañas.

Sin embargo, contra todo pronóstico, el conjunto cerebro-médula espinal se acercó al músculo desarrollado en el laboratorio.  Usando una variedad de herramientas, incluida la medición de la contracción muscular, el equipo descubrió que este muñeco de nieve totalmente parecido a Frankenstein era capaz de hacer que el componente muscular se contrajera, de una manera similar a cómo nuestros músculos se contraen cuando es necesario.

“El músculo esquelético no suele contraerse por sí solo”, dijo Pasca.  “Ver esa primera contracción en una placa de laboratorio inmediatamente después de la estimulación cortical es algo que no se olvida pronto”.

Cuando se probó la longevidad, el artilugio duró hasta 10 semanas sin ningún tipo de avería.  Lejos de ser una maravilla de una vez, el circuito aislado funcionó aún mejor cuanto más tiempo estuvo conectado cada componente.

Pasca no es el primero en darle a los mini-cerebros un canal de salida.  El año pasado, la reina de los organoides cerebrales, Lancaster, cortó mini-cerebros maduros en rodajas, que luego se unieron al tejido muscular a través de una médula espinal cultivada.  Los ensambloides son un paso adelante, lo que demuestra que es posible unir automáticamente múltiples estructuras unidas a los nervios, como el cerebro y el músculo, sin cortar.

La pregunta es qué sucede cuando estos ensambloides se vuelven más sofisticados, acercándose cada vez más al cableado inherente que impulsa nuestros movimientos.  El estudio de Pasca apunta a los resultados, pero ¿qué pasa con los insumos?  ¿Podemos conectar canales de entrada, como las células de la retina, a mini cerebros que tienen una corteza visual rudimentaria para procesar esos ejemplos?  El aprendizaje, después de todo, depende de ejemplos de nuestro mundo, que se procesan dentro de circuitos computacionales y se entregan como salidas, potencialmente, contracciones musculares.

Para ser claros, pocos argumentarían que los mini-cerebros de hoy son capaces de cualquier tipo de conciencia o que estén “despiertos”.  Pero a medida que los mini-cerebros se vuelven cada vez más sofisticados, ¿en qué punto podemos considerarlos una especie de IA, capaz de computación o incluso algo que imita el pensamiento?  Todavía no tenemos una respuesta, pero los debates continúan.